Auto-immuun hepatitiscode voor microbiële telling 10

Immunoloog Nadezhda Knauero pathogenese, kliniek en behandeling van immuun leverschade

Auto-immuunhepatitis (AIH) is een chronische ontstekingsziekte van de lever die wordt gekenmerkt door een verlies van immunologische tolerantie van het lichaam voor weefselantigenen [1, 2].

Voor het eerst verscheen informatie over ernstige leverschade met ernstige geelzucht en hyperproteïnemie in de jaren 30-40. XX eeuw. In 1950 constateerde een Zweedse arts, Jan Waldenström, bij 6 jonge vrouwen chronische hepatitis met geelzucht, telangiëctasieën, verhoogde ESR en hypergammaglobulinemie. Hepatitis reageerde goed op behandeling met corticotropine [3]. Vanwege de gelijkenis van laboratoriumveranderingen met het beeld van systemische lupus erythematosus (de aanwezigheid van antinucleaire antilichamen in het serum, positieve resultaten van de LE-test), is "lupoïde hepatitis" een van de namen van de pathologie geworden.

Momenteel wordt auto-immuunhepatitis gedefinieerd als chronische, voornamelijk periportale hepatitis met lymfocytisch-plasmacytische infiltratie en stapnecrose (figuur 1). Karakteristieke manifestaties: hypergammaglobulinemie, het verschijnen van auto-antilichamen in het bloed.

Classificatie

Er worden drie soorten ziekten onderscheiden, afhankelijk van het type auto-antilichaam:

  1. Type 1 AIH komt het meest voor en wordt gekenmerkt door het in het bloed verschijnen van antinucleaire antilichamen (ANA, antinucleaire antilichamen, ANA) en / of antilichamen tegen gladde spieren (AGMA, antilichamen tegen gladde spieren, SMA).
  2. Bij type 2 AIH worden auto-antilichamen gevormd tegen microsomale antigenen van de lever en nieren (antimetale niermicrosomale type-1-antilichamen, anti-LKM-1).
  3. Type 3 AIH wordt geassocieerd met de vorming van auto-antilichamen tegen het oplosbare leverantigeen, leverweefsel en pancreas (anti-oplosbaar leverantigeen / lever-alvleesklierantistoffen, anti-SLA / LP).

Sommige auteurs combineren AIH 1 en AIH 3 vanwege vergelijkbare klinische en epidemiologische kenmerken [4] Er zijn ook kruisvormen (overlappingssyndroom) van verschillende auto-immuun leverpathologieën, waaronder AIH: AIH + PBC (primaire galcirrose), AIH + PSC ( Primaire scleroserende cholangitis). Het is nog niet duidelijk of deze ziekten parallel moeten worden beschouwd met de huidige onafhankelijke nosologieën of delen van een continu pathologisch proces..

Als afzonderlijke nosologie wordt AIH beschouwd, die de novo is ontstaan ​​na levertransplantatie die is uitgevoerd in verband met leverfalen geassocieerd met andere ziekten [1, 5].

Auto-immuunhepatitis is alomtegenwoordig. De prevalentie van AIH in Europese landen is ongeveer 170 gevallen per 1 miljoen mensen. Bovendien is tot 80% van alle gevallen AIH type 1. Type AIG is ongelijk verdeeld - tot 4% in de VS en tot 20% in Europa.

Meestal worden vrouwen getroffen (geslachtsverhouding onder patiënten in Europa is 3-4: 1). De leeftijd van patiënten is van 1 jaar tot 80 jaar, de gemiddelde leeftijd is ongeveer 40 jaar [6].

Etiopathogenese

De etiologie van AIH is onbekend, maar er wordt aangenomen dat zowel genetische factoren als omgevingsfactoren de ontwikkeling van de ziekte beïnvloeden..

Een belangrijke pathogeneseverbinding kunnen bepaalde allelen zijn van de HLA II-genen (humaan leukocytenantigeen type II, humaan leukocytenantigeen II) en genen die zijn geassocieerd met de regulering van het immuunsysteem [7, 8].

Afzonderlijk is het vermelden waard over AIH, dat deel uitmaakt van het klinische beeld van het auto-immuun polyendocrien syndroom (auto-immuun polyendocrien syndroom, auto-immuun polyendocrinopathie-candidiasis-ectodermale dystrofie, APECED). Dit is een monogene ziekte met autosomaal recessieve overerving geassocieerd met een mutatie in het AIRE1-gen. In dit geval is genetische bepaling dus een bewezen feit [4, 9].

Het auto-immuunproces bij AIH is een T-cel immuunrespons, vergezeld van de vorming van antilichamen tegen autoantigenen en inflammatoire weefselschade.

AIG-pathogenesefactoren:

  • pro-inflammatoire factoren (cytokines) die door cellen worden geproduceerd tijdens de immuunrespons. Een indirecte bevestiging kan zijn dat auto-immuunziekten vaak geassocieerd worden met bacteriële of virale infecties;
  • remming van de activiteit van regulerende T-cellen, die een cruciale rol spelen bij het handhaven van de tolerantie voor autoantigenen;
  • ontregeling van apoptose, normaal - het mechanisme dat de immuunrespons en zijn "correctheid" regelt;
  • moleculaire mimicry is een fenomeen wanneer de immuunrespons tegen externe pathogenen structureel vergelijkbaar met hun eigen componenten kan beïnvloeden. Virale middelen kunnen hierin een belangrijke rol spelen. Zo hebben verschillende onderzoeken de aanwezigheid aangetoond van een verzameling circulerende auto-antilichamen (ANA, SMA, anti-LKM-1) bij patiënten die lijden aan virale hepatitis B en C [2,4];
  • toxische toxische effectfactor op de lever. Sommige onderzoekers associëren de manifestatie van AIH met het gebruik van antischimmelmiddelen, niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen.

Kliniek

Ongeveer een kwart van de AIH-patiënten begint acuut, zelfs zeldzame gevallen van de ontwikkeling van acuut leverfalen worden beschreven. Acute hepatitis met geelzucht komt vaker voor bij kinderen en jongeren, het fulminante verloop van de ziekte komt vaker voor bij dezelfde groep [6].

Opgemerkt moet worden dat bij sommige patiënten met symptomen van acute AIG zonder behandeling, spontane verbetering van de aandoening en normalisatie van laboratoriumparameters kunnen worden waargenomen. Na een paar maanden treedt echter meestal een herhaalde episode van AIH op. Een aanhoudend ontstekingsproces in de lever wordt ook histologisch bepaald [6].

Vaker komt de AIH-kliniek overeen met de kliniek voor chronische hepatitis en omvat symptomen zoals asthenie, misselijkheid, braken, pijn of ongemak in het rechter bovenste kwadrant van de buik, geelzucht, soms vergezeld van jeuk, artralgie, minder vaak - palmair erytheem, telangiëctasie, hepatomegalie [2, 6]. Bij ontwikkelde levercirrose, symptomen van portale hypertensie, kunnen de verschijnselen van encefalopathie de overhand hebben.

AIH kan worden geassocieerd met auto-immuunziekten met verschillende profielen:

  • hematologisch (trombocytopenische purpura, auto-immuun hemolytische anemie);
  • gastro-enterologisch (inflammatoire darmziekte);
  • reumatologisch (reumatoïde artritis, Sjögren-syndroom, systemische sclerodermie);
  • endocrien (auto-immuun thyroiditis, diabetes mellitus); en andere profielen (erythema nodosum, proliferatieve glomerulonefritis) [1, 2].

AIG-diagnose

De diagnose van auto-immuunhepatitis is gebaseerd op:

  • onderzoeksresultaten: klinisch, serologisch en immunologisch;
  • de uitsluiting van andere leveraandoeningen die optreden met of zonder een auto-immuuncomponent (chronische virale hepatitis, toxische hepatitis, niet-alcoholische steatose, de ziekte van Wilson, hemochromatose en cryptogene hepatitis).

Het is noodzakelijk om de waarschijnlijke AIH te onthouden bij patiënten met verhoogde leverenzymen, evenals bij patiënten met cirrose. Als er tekenen van cholestase zijn, moeten primaire galcirrose en primaire scleroserende cholangitis worden opgenomen in de cirkel van pathologieën voor de differentiële diagnose..

Een klinische zoektocht omvat de bepaling van laboratoriumparameters zoals de activiteit van alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase (ALAT en ASAT), alkalische fosfatase (ALP), het albumine-gehalte, gamma-globuline, IgG, bilirubine (gebonden en ongebonden). Het is ook noodzakelijk om het niveau van auto-antilichamen in bloedserum te bepalen en histologische gegevens te verkrijgen [9].

Methoden voor visuele diagnose (echografie, CT, MRI) hebben geen beslissende bijdrage aan de diagnose van AIH, maar ze kunnen het feit van AIH-progressie en -uitkomst bij cirrose vaststellen en de aanwezigheid van focale pathologie uitsluiten. In het algemeen is de diagnose gebaseerd op 4 punten [10]:

  1. Hypergammaglobulinemie is een van de meest betaalbare tests. Een significante toename van IgG-spiegels met normale IgA- en IgM-spiegels. Er zijn echter moeilijkheden bij het werken met patiënten met aanvankelijk lage IgG-spiegels, evenals met patiënten (5-10%) met normale IgG-spiegels bij AIH. Over het algemeen wordt deze test nuttig geacht voor het bewaken van de ziekteactiviteit tijdens de behandeling [6].
  2. De aanwezigheid van auto-antilichamen. In dit geval zijn antilichamen van het ANA- en SMA-type geen specifiek teken van auto-immuunhepatitis, evenals anti-LKM-1-antilichamen die worden aangetroffen bij 1/3 van de kinderen en een klein deel van de volwassenen met AIH. Alleen anti-SLA / LP-antilichamen zijn specifiek voor AIH. Ook kunnen bij patiënten antilichamen tegen dubbelstrengs DNA worden bepaald.
  3. Histologische veranderingen worden geëvalueerd in combinatie met eerdere indicatoren. Er zijn geen strikt pathognomonische tekenen van AIH, maar veel veranderingen zijn heel typisch. Portaalvelden worden in verschillende mate geïnfiltreerd door T-lymfocyten en plasmocyten. Ontstekingsinfiltraten kunnen individuele hepatocyten "afsnijden" en vernietigen, waardoor ze het leverparenchym binnendringen - dit fenomeen wordt beschreven als stapsgewijs (kleine focale necrose), borderline hepatitis (interface hepatitis). In de lobben treedt ballondegeneratie van hepatocyten op met hun oedeem, de vorming van rozetten en necrose van individuele hepatocyten - Fig. 2. Voor het fulminante beloop is centrolobulaire necrose vaak kenmerkend. Brugnecrose die aangrenzende periportale velden verbindt, kan ook worden waargenomen [2, 6].
  4. Gebrek aan markers van virale hepatitis.
  5. De International AIG Research Group heeft een puntensysteem ontwikkeld om de betrouwbaarheid van de diagnosetafel te beoordelen. 1.

Auto-immuun hepatitisbehandeling

AIH verwijst naar ziekten waarbij behandeling de overleving van patiënten aanzienlijk kan verhogen.

Indicaties voor het starten van de behandeling zijn:

  • een toename van de serum-AST-activiteit met een factor 10 vergeleken met normaal of 5 keer, maar in combinatie met een dubbele toename van gamma-globuline;
  • de aanwezigheid van brugachtige of multilobulaire necrose tijdens histologisch onderzoek;
  • uitgesproken kliniek - algemene symptomen en symptomen van leverschade.

Minder uitgesproken afwijkingen in laboratoriumparameters in combinatie met een minder uitgesproken kliniek zijn een relatieve indicatie voor behandeling. Bij inactieve levercirrose, de aanwezigheid van tekenen van portale hypertensie bij afwezigheid van tekenen van actieve hepatitis, bij "milde" hepatitis met stapnecrose en zonder klinische manifestaties, wordt behandeling niet getoond [1, 9].

Het algemene concept van therapie voor AIH omvat het bereiken en behouden van remissie. De basis is immunosuppressieve therapie - glucocorticosteroïden (prednison) als monotherapie of in combinatie met azathioprine [2, 6, 9, 11]. De therapie gaat door totdat remissie is bereikt, en het is belangrijk om een ​​histologisch bevestigde remissie te bereiken, die 6 tot 12 maanden kan achterblijven bij de normalisatie van laboratoriumparameters. Laboratoriumremissie wordt beschreven als normalisatie van het niveau van AST, ALT, gamma-globuline, IgG [2].

Onderhoudstherapie met lagere doses immunosuppressiva om de kans op terugval na het bereiken van remissie te verminderen, wordt gedurende ten minste 2 jaar uitgevoerd.

Daarnaast wordt de mogelijkheid besproken om ursodeoxycholzuur (UDCA) -preparaten voor auto-immuunhepatitis als gelijktijdige therapie of zelfs monotherapie te gebruiken [11]. AIH bij patiënten die UDCA-geneesmiddelen kregen tijdens mono- en combinatietherapie werd gekenmerkt door een milder beloop en versnelde normalisatie van laboratoriumparameters.

Reactie op behandeling

De resultaten van behandeling met prednison en azathioprine met AIH kunnen als volgt zijn:

  • Het volledige antwoord is de normalisatie van laboratoriumparameters, die een jaar aanhoudt tegen de achtergrond van onderhoudstherapie. Tegelijkertijd wordt het histologische beeld ook genormaliseerd (met uitzondering van kleine restveranderingen). De volledige effectiviteit van de behandeling is ook geïndiceerd in die gevallen waarin de ernst van de klinische markers van auto-immuunhepatitis aanzienlijk wordt verminderd en tijdens de eerste maanden van de behandeling de laboratoriumparameters met ten minste 50% verbeteren (en in de komende 6 maanden het normale niveau niet meer dan 2 keer overschrijden).
  • Gedeeltelijke respons - er is een verbetering van de klinische symptomen en binnen de eerste 2 maanden is er een verbetering van de laboratoriumparameters met 50%. Vervolgens blijft de positieve dynamiek bestaan, maar volledige of bijna volledige normalisatie van laboratoriumparameters gedurende het jaar komt niet voor..
  • Gebrek aan therapeutisch effect (inefficiëntie van de behandeling) - laboratoriumparameters worden in de eerste 4 weken van de behandeling met minder dan 50% verbeterd en hun verdere afname (ongeacht klinische of histologische verbetering) treedt niet op.
  • Een ongunstig resultaat van de therapie wordt gekenmerkt door een verdere verslechtering van het ziekteverloop (hoewel er in sommige gevallen een verbetering is in de laboratoriumparameters).

Terugval van de ziekte is geïndiceerd wanneer, nadat een volledige respons is bereikt, de klinische symptomen terugkeren en de laboratoriumparameters verslechteren..

Meestal geeft therapie een goed effect, maar bij 10-15% van de patiënten leidt het niet tot verbetering, hoewel het goed wordt verdragen. De redenen voor de ineffectiviteit van therapie kunnen dienen [6]:

  • gebrek aan reactie op het medicijn;
  • gebrek aan therapietrouw en therapietrouw;
  • intolerantie voor drugs;
  • de aanwezigheid van cross-syndromen;
  • hepatocellulair carcinoom.

Andere immunosuppressiva worden ook gebruikt als alternatieve geneesmiddelen voor de behandeling van auto-immuunhepatitis: budesonide, cyclosporine, cyclofosfamide, mycofenolaatmofetil, tacrolimus, methotrexaat [1, 2, 6, 11].

Klinisch geval

Een meisje van acht jaar oud werd geobserveerd op huiduitslag (erythemateuze en nodulaire elementen zonder enige afscheiding op de onderste ledematen), waar ze 5-6 maanden last van had. Twee maanden lang gebruikte ik lokale remedies voor eczeem, er was geen verbetering. Later was er ongemak in de epigastrische regio, zwakte, periodiek - misselijkheid en braken.

Uitslag was gelokaliseerd op de benen. Een histologisch onderzoek van de huidbiopsie onthulde een infiltratie van onderhuids vet met lymfocyten zonder tekenen van vasculitis. Deze verschijnselen werden beschouwd als erythema nodosum. Bij onderzoek werd niet tot expressie gebrachte hepatosplenomegalie onthuld, anders was de somatische toestand zonder uitgesproken kenmerken, de toestand was stabiel.

Volgens de resultaten van laboratoriumtests:

  • KLA: witte bloedcellen - 4,5 x 109 / l; neutrofielen 39%, lymfocyten 55%; tekenen van hypochrome microcytische anemie (hemoglobine 103 g / l); bloedplaatjes - 174.000 / μl, ESR - 24 mm / h;
  • bloedchemie: creatinine - 0,9 mg / dl (normaal 0,3-0,7 mg / dl); totaal bilirubine - 1,6 mg / dl (normaal 0,2-1,2 mg / dl), direct bilirubine - 0,4 mg / dl (normaal 0,05-0,2 mg / dl); AST - 348 U / L (norm - tot 40 U / L), ALT - 555 U / l (norm - tot 40 U / l); alkalische fosfatase - 395 U / l (normaal - tot 664 U / l), lactaatdehydrogenase - 612 U / l (normaal - tot 576 U / l).

Indicatoren van het hemostase-systeem (protrombinetijd, internationaal genormaliseerde ratio), het gehalte aan totaal eiwit, serumalbumine, gamma-globuline, het gehalte aan ferritine, ceruloplasmine, alfa-antitrypsine, gamma-glutamyltranspeptidase liggen binnen de referentiewaarden.

Er werden geen serum-HBs-antigeen, antilichamen tegen HBs, HBc, antilichamen tegen hepatitis A- en C-virussen gedetecteerd en ook tests voor cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus, toxoplasma en brucella waren negatief. ASL-O-titer ligt binnen normale grenzen Gegevens voor diabetes mellitus, thyroiditis, ziekte van Graves, proliferatieve glomerulonefritis - niet gedetecteerd.

Echografie van de buikorganen toonde een vergrote lever met een veranderde echostructuur zonder tekenen van portale hypertensie en ascites. Oogheelkundig onderzoek heeft de aanwezigheid van de Kaiser-Fleischer-ring niet onthuld.

De antilichaamtiter anti-SMA - 1: 160, ANA, AMA, anti-LKM-1-antilichamen werden niet gedetecteerd. De patiënt is positief voor de haplotypes HLA DR3, HLA DR4.

Een histologisch onderzoek van de leverbiopsie bracht fibrose, lymfocytische infiltratie, de vorming van hepatocytenrozetten en andere tekenen van chronische auto-immuunhepatitis aan het licht.

Bij de patiënt werd auto-immuun type 1 hepatitis vastgesteld geassocieerd met erytheem nodosum, therapie met prednison en azathioprine werd gestart. De score op de IAIHG-schaal was 19 punten vóór behandeling, die wordt gekenmerkt als "betrouwbare AIG".

Na 4 weken behandeling werden verlichting van algemene klinische symptomen en normalisatie van laboratoriumparameters opgemerkt. Na 3 maanden therapie is de huiduitslag volledig verdwenen. 6 maanden na het einde van de therapie was de toestand van de patiënt bevredigend, laboratoriumparameters - binnen de referentiewaarden.

Aangepast overgenomen van Kavehmanesh Z. et al. Pediatrische auto-immuun hepatitis bij een patiënt die met erytheem Nodosum presenteerde: een casusrapport. Hepatitis maandelijks, 2012. V. 12. - N. 1. - P. 42–45.

AIH is dus een relatief zeldzame en relatief goed te behandelen ziekte. Tegen de achtergrond van de introductie van moderne immunosuppressieve therapieprotocollen bereikt het 10-jaars overlevingspercentage van patiënten 90%. De prognose is minder gunstig bij patiënten met auto-immuunhepatitis type 2, vooral bij kinderen en adolescenten, bij wie AIH veel sneller vordert en de effectiviteit van de therapie over het algemeen lager is. Denk aan het risico op het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom (4–7% binnen 5 jaar na diagnose van levercirrose).

  1. Virale hepatitis en cholestatische ziekten / Eugene R. Schiff, Michael F. Sorrel, Willis S. Maddrey; per. van Engels V. Yu, Khalatova; onder redactie van V.T. Ivashkina, E.A. Klimova, I.G. Nikitina, E.N. Shirokova. - M.: GEOTAR-Media, 2010.
  2. Kriese S., Heneghan M. A. Auto-immuun hepatitis. Geneeskunde, 2011. V. 39. - N. 10. - P. 580–584.
  3. Auto-immuunhepatitis en zijn variantvormen: classificatie, diagnose, klinische manifestaties en nieuwe behandelingsopties: een handleiding voor artsen. T.N. Lopatkina. - M. 4TE Art, 2011.
  4. Longhia M. S. et al. Aethiopathogenese van auto-immuunhepatitis. Journal of Autoimmunity, 2010. N. 34. - P. 7-14.
  5. Muratori L. et al. Actuele onderwerpen bij auto-immuun hepatitis. Spijsverterings- en leverziekte, 2010. N. 42. - P. 757–764.
  6. Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Auto-immuun hepatitis. Journal of Hepatology, 2011. V. 55. - N. 1. - P. 171–182.
  7. Oliveira L. C. et al. Auto-immuun hepatitis, HLA en uitgebreide haplotypen. Auto-immuniteitsrecensies, 2011. V. 10. - N. 4. - P. 189–193.
  8. Agarwal, K. et al. Cytotoxische T-lymfocytenantigeen-4 (CTLA-4) -genpolymorfismen en gevoeligheid voor type 1 auto-immuunhepatitis. Hepatology, 2000. V. 31. - N. 1. - P. 49–53.
  9. Manns M. P. et al. Diagnose en behandeling van auto-immuun hepatitis. Hepatology, 2010. V. 51. - N. 6. - P. 2193–2213.
  10. Lohse A. W., Wiegard C. Diagnostische criteria voor auto-immuunhepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. - N. 6. - P. 665–671.
  11. Strassburg C.P., Manns M.P.Behandeling van auto-immuunhepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. - N. 6. - P. 673–687.
  12. Ohira H., Takahashi A. Huidige trends in de diagnose en behandeling van auto-immuunhepatitis in Japan. Hepatology Research, 2012. V. 42. - N. 2. - P. 131–138.

Heeft u een fout gevonden? Selecteer de tekst en druk op Ctrl + Enter.